当前位置： 静脉铁剂是目前对于透析和非透析的慢性肾病患者的标准治疗

静脉铁剂是目前对于透析和非透析的慢性肾病患者的标准治疗

日期：发布时间：2022-02-17

　　中国实用内科杂志

　　实至名归 用者为尚

　　作者单位：北京大学第一医院

　　本文刊登于《中国实用内科杂志》2020年第40卷第11期专题笔谈栏目

　　10.19538/j.nk2020110104

　　引用本文：刘莉, 吕继成. 非透析慢性肾脏病患者的贫血管理[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(11): 895-898.

　　吕继成，主任医师、教授、博士生导师。工作于北京大学第一医院肾内火力消痛丹多少钱一瓶 科。兼任中国研究型医院学会肾脏病分会委员，中国中药协会肾脏病专委会常委、青委会副主任委员，北京中西医结合肾脏病学会常委。先后获得教育部新世纪优秀人才，国家自然科学基金委优秀青年基金，国家自然科学基金委杰出青年基金，科技部中青年科技创新领军人才。发表SCI论文近90篇，多项成果影响了包括KDIGO国际肾小球肾炎临床实践指南以及美国高血压指南的修订。

　　正文如下

　　我国成人的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率高达10.8%，成为影响公众健康的主要疾病之一，为社会和个人均带来了沉重的经济负担[1]。肾性贫血是CKD的常见并发症，随着肾功能的下降，尤其是肾小球滤过率低于60 mL/（min·1.73m2）时，贫血更易发生，且伴随肾功能的恶化，贫血更加严重。我国首个在CKD患者中进行的贫血相关的多中心横断面研究显示，在我国成人非透析CKD患者中，肾性贫血的总患病率为51.5%。从CKD1期到5期，贫血患病率自22.4%渐升至90%[2]。贫血不仅影响CKD患者的生活质量[3]，增加住院率和花费[4]，并与多种不良临床预后相关，包括心血管事件和死亡[5-7]。因此，贫血的管理在CKD患者的管理中举足轻重[8-13]。

　　1　肾性贫血的诊断

　　Richard Bright在1836年将世界卫生组织对于贫血的诊断标准引入肾脏疾病领域，即男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）低于130 g/L或女性Hb低于120 g/L[8-9]。肾性贫血是指各种肾脏疾病导致肾功能下降时，肾脏促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成减少以及血浆中毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血，其特点是正细胞、正色素、低增生性贫血[10]。多种因素参与了肾性贫血的发生，包括EPO相对不足、尿毒症毒素抑制红细胞生成、红细胞寿命缩短和铁稳态紊乱等，其中，EPO相对不足是一个决定性因素[11]。

　　2　肾性贫血的评价

　　慢性肾脏病患者一旦发生贫血，应当立即进行相关指标的评价，首先是全血细胞计数，包括Hb水平、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白水平以及网织红细胞绝对计数。其次是铁代谢相关指标的检测，包括血清铁蛋白以评估铁储备和血清转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）或网织红细胞中血火力消痛丹哪里有卖 红蛋白含量以评估铁的利用，即对红细胞生成的充分性[12]。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南同时还推荐进行叶酸和维生素B12的检测以除外营养不良性贫血[13]。如果患者还并存有淋巴细胞减少或血小板减少，应及时评估恶性肿瘤、自身免疫性疾病或药物因素。

　　3　铁剂治疗的靶目标值

　　在CKD患者中，铁剂治疗不仅可以纠正铁缺乏，而且也是促红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的辅助治疗。通过补充铁剂，可以升高Hb的浓度和（或）降低ESA的使用剂量。当铁蛋白水平超过100 μg/L时，大部分CKD患者的骨髓铁储备是正常的。而当TSAT>30%或者铁蛋白水平超过500 μg/L时，大部分患者对于单纯补铁治疗的反应[Hb的增量变化和（或）ESA剂量的减少]都很小，故若干指南以此借鉴为靶目标上限（见表1）[12]。

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　　4　铁剂治疗的注意事项

　　口服铁剂安全且经济，适用于非透析CKD患者贫血的治疗。通常，CKD患者每天需要口服元素铁的总量约为200 mg。磷结合剂或者抑酸药会改变胃液的pH值，影响铁的吸收，需与铁剂分开服用。口服补铁效率差，并且常伴有胃肠道不良反应，影响患者的依从性，可以小剂量起服，逐渐增加剂量，更容易耐受。相比，静脉补铁生物利用度好，在纠正铁缺乏和改善红细胞生成方面均优于口服铁剂。传统静脉铁剂，尤其是高分子右旋糖酐铁，在静脉输注中可能会引起罕见但致命的过敏反应，使用前需要进行过敏试验。在急性感染期，静脉铁剂会影响中性粒细胞和T细胞的功能，并作为病原体的生长因子，进而增加患者的危险，应避免输注。新型铁剂由不同大小的碳水化合物外壳和多糖分支结构包绕氢氧化铁核心构成，进入机体后，游离铁释放减少，较少引起氧化应激反应和组织损失。

　　5　血红蛋白的靶目标值

　　严重贫血可能会使患者的输血概率增高，并导致心血管长期预后不良，因此，比较一致的观点是避免Hb低于100 g/L。但是，应当将Hb的目标值定在多少仍然是一个存在争议的话题。早期纠正贫血的研究希望将患者的Hb纠正至正常范围。然而，在CKD患者中完成的2个大型临床研究（TREAT[13]和CHOIR[14]研究）的结果显示，CKD患者的心血管事件和生活质量并没有因Hb纠正至正常水平而得到显著改善，而且提示高Hb组患者卒中风险较高，有恶性肿瘤病史的患者因恶性肿瘤死亡风险也较高，并且静脉和动脉血栓栓塞事件风险较高，有学者分析，其原因可能是与较高剂量的EPO相关[15]。

　　基于TREAT研究的结果，在启动ESA治疗前，各指南均一致建议权衡治疗带来的获益（如减少输血以及改善贫血相关症状等）与危害（如卒中、高血压、血管通路栓塞等），而在维持Hb的靶目标值的推荐上，略有差异[16]。见表2。

　　6　ESA的剂量调整和注意事项

　　以KDIGO指南为例，EPOα和EPOβ的起始剂量建议为每周3次，每次20~50 火力消痛丹有什么功效U/kg，希望每个月Hb上升幅度不超过10~20 g/L。如果Hb升高接近115 g/L时，EPO的剂量需要减少25%。EPO有皮下注射和静脉注射两种给药途径，对于CKD患者，皮下注射更容易接受。

　　使用ESA治疗时，需警惕ESA的不良反应，包括高血压发生或恶化、透析患者动静脉内瘘血栓形成、卒中和心血管事件的增加[14]。因此，使用ESA时需注意血压的控制，对有中风或恶性肿瘤病史的患者需慎用[13]。

　　7　ESA低反应性

　　EPO是肾性贫血的主要治疗手段之一，但是仍然有12.5%的患者的Hb不能达到110 g/L，临床表现为ESA低反应性[17]。在KDIGO指南中，初始ESA低反应性是指给予按体重计算的适当剂量给药后的第1个月内，Hb水平较基线值没有增加；获得性ESA低反应性是指需要2次增加ESA剂量，最终剂量超过患者初始保持稳定Hb浓度时所需剂量的50%[11]。KDOQI指南中的ESA低反应性定义为每周采用相当于>500 U/kg的EPO治疗时仍未能将Hb水平增加至>110 g/L[10]。ESA低反应性与死亡风险和心血管事件增加相关。多种因素可以导致ESA低反应性，最常见的是铁缺乏，其次是合并炎症性疾病和感染，其治疗需要进行病因评估，给予针对性治疗[18-19]。

　　8　治疗肾性贫血的新型药物

　　ESA联合铁剂治疗是肾性贫血的主要治疗手段，但是仍然会有部分患者的Hb水平不能达标，而且，大剂量ESA的使用增加了患者发生心血管事件的风险，铁剂可能伴随胃肠道反应、过敏反应和加重感染，因此，寻找肾性贫血治疗的新靶点势在必行。

　　直到1992年，低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）的发现填补了从缺氧到红细胞生成的理论的空白。EPO基因直接受到HIF的靶向调控，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia inducible factorprolyl hydroxylase 火力消痛丹在哪里买inhibitor，HIF-PHI）可通过稳定HIFα亚单位而促进内源性EPO的表达，从而达到纠正贫血的目的[20]。目前临床已经开发出多个HIFPHI，其中由FibroGen公司研发的罗沙司他已完成我国的Ⅲ期临床试验，无论是在非透析CKD患者中，还是透析依赖的CKD患者中，罗沙司他均可以升高Hb水平，并下调铁调素，改善铁的吸收和利用，口服方便，安全有效，不良反应少，并获准首先在中国上市[21-22]。研究中还发现罗沙司他有降低胆固醇的额外获益。不过，基于HIF-PHI的肾性贫血的治疗的Hb靶目标值在哪里，以及长期服用此药的副反应尚有待研究。

　　肝细胞产生的铁调素在铁的代谢过程中发挥着重要作用。膜铁转运蛋白是细胞铁输出的惟一蛋白。炎症状态下，铁调素可以与膜铁转运蛋白结合，而使其内化和降解，从而减少了肠道铁的吸收和网状内皮细胞的铁的释放，影响红细胞的生成。针对铁调素-膜铁转运蛋白轴治疗的铁调素直接阻滞剂或者铁调素单克隆抗体正在研发过程中。

　　9　小结

　　肾性贫血是CKD的主要并发症，也是CKD患者管理的重要环节。基于肾性贫血的发病机制主要是EPO不足和（或）铁缺乏，肾性贫血的治疗经历了输血疗法、ESA联合铁剂治疗的2个阶段。伴随HIF及其相关通路的探索研究，HIF稳定剂的成功研发开启了肾性贫血治疗的新篇章。HIF-PHI可以综合调控内源性EPO生成，降低铁调素水平，促进铁的吸收、转运和利用，无明显不良反应，有望成为治疗肾性贫血的新型替代药物。

　　参考文献（略）

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    　　作者单位：北京大学第一医院

    　　本文刊登于《中国实用内科杂志》2020年第40卷第11期专题笔谈栏目

    　　10.19538/j.nk2020110104

    　　引用本文：刘莉, 吕继成. 非透析慢性肾脏病患者的贫血管理[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(11): 895-898.

    　　吕继成，主任医师、教授、博士生导师。工作于北京大学第一医院肾内火力消痛丹多少钱一瓶 科。兼任中国研究型医院学会肾脏病分会委员，中国中药协会肾脏病专委会常委、青委会副主任委员，北京中西医结合肾脏病学会常委。先后获得教育部新世纪优秀人才，国家自然科学基金委优秀青年基金，国家自然科学基金委杰出青年基金，科技部中青年科技创新领军人才。发表SCI论文近90篇，多项成果影响了包括KDIGO国际肾小球肾炎临床实践指南以及美国高血压指南的修订。

    　　正文如下

    　　我国成人的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率高达10.8%，成为影响公众健康的主要疾病之一，为社会和个人均带来了沉重的经济负担[1]。肾性贫血是CKD的常见并发症，随着肾功能的下降，尤其是肾小球滤过率低于60 mL/（min·1.73m2）时，贫血更易发生，且伴随肾功能的恶化，贫血更加严重。我国首个在CKD患者中进行的贫血相关的多中心横断面研究显示，在我国成人非透析CKD患者中，肾性贫血的总患病率为51.5%。从CKD1期到5期，贫血患病率自22.4%渐升至90%[2]。贫血不仅影响CKD患者的生活质量[3]，增加住院率和花费[4]，并与多种不良临床预后相关，包括心血管事件和死亡[5-7]。因此，贫血的管理在CKD患者的管理中举足轻重[8-13]。

    　　1　肾性贫血的诊断

    　　Richard Bright在1836年将世界卫生组织对于贫血的诊断标准引入肾脏疾病领域，即男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）低于130 g/L或女性Hb低于120 g/L[8-9]。肾性贫血是指各种肾脏疾病导致肾功能下降时，肾脏促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成减少以及血浆中毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血，其特点是正细胞、正色素、低增生性贫血[10]。多种因素参与了肾性贫血的发生，包括EPO相对不足、尿毒症毒素抑制红细胞生成、红细胞寿命缩短和铁稳态紊乱等，其中，EPO相对不足是一个决定性因素[11]。

    　　2　肾性贫血的评价

    　　慢性肾脏病患者一旦发生贫血，应当立即进行相关指标的评价，首先是全血细胞计数，包括Hb水平、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白水平以及网织红细胞绝对计数。其次是铁代谢相关指标的检测，包括血清铁蛋白以评估铁储备和血清转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）或网织红细胞中血火力消痛丹哪里有卖 红蛋白含量以评估铁的利用，即对红细胞生成的充分性[12]。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南同时还推荐进行叶酸和维生素B12的检测以除外营养不良性贫血[13]。如果患者还并存有淋巴细胞减少或血小板减少，应及时评估恶性肿瘤、自身免疫性疾病或药物因素。

    　　3　铁剂治疗的靶目标值

    　　在CKD患者中，铁剂治疗不仅可以纠正铁缺乏，而且也是促红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的辅助治疗。通过补充铁剂，可以升高Hb的浓度和（或）降低ESA的使用剂量。当铁蛋白水平超过100 μg/L时，大部分CKD患者的骨髓铁储备是正常的。而当TSAT>30%或者铁蛋白水平超过500 μg/L时，大部分患者对于单纯补铁治疗的反应[Hb的增量变化和（或）ESA剂量的减少]都很小，故若干指南以此借鉴为靶目标上限（见表1）[12]。

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    　　4　铁剂治疗的注意事项

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    　　严重贫血可能会使患者的输血概率增高，并导致心血管长期预后不良，因此，比较一致的观点是避免Hb低于100 g/L。但是，应当将Hb的目标值定在多少仍然是一个存在争议的话题。早期纠正贫血的研究希望将患者的Hb纠正至正常范围。然而，在CKD患者中完成的2个大型临床研究（TREAT[13]和CHOIR[14]研究）的结果显示，CKD患者的心血管事件和生活质量并没有因Hb纠正至正常水平而得到显著改善，而且提示高Hb组患者卒中风险较高，有恶性肿瘤病史的患者因恶性肿瘤死亡风险也较高，并且静脉和动脉血栓栓塞事件风险较高，有学者分析，其原因可能是与较高剂量的EPO相关[15]。

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    　　以KDIGO指南为例，EPOα和EPOβ的起始剂量建议为每周3次，每次20~50 火力消痛丹有什么功效U/kg，希望每个月Hb上升幅度不超过10~20 g/L。如果Hb升高接近115 g/L时，EPO的剂量需要减少25%。EPO有皮下注射和静脉注射两种给药途径，对于CKD患者，皮下注射更容易接受。

    　　使用ESA治疗时，需警惕ESA的不良反应，包括高血压发生或恶化、透析患者动静脉内瘘血栓形成、卒中和心血管事件的增加[14]。因此，使用ESA时需注意血压的控制，对有中风或恶性肿瘤病史的患者需慎用[13]。

    　　7　ESA低反应性

    　　EPO是肾性贫血的主要治疗手段之一，但是仍然有12.5%的患者的Hb不能达到110 g/L，临床表现为ESA低反应性[17]。在KDIGO指南中，初始ESA低反应性是指给予按体重计算的适当剂量给药后的第1个月内，Hb水平较基线值没有增加；获得性ESA低反应性是指需要2次增加ESA剂量，最终剂量超过患者初始保持稳定Hb浓度时所需剂量的50%[11]。KDOQI指南中的ESA低反应性定义为每周采用相当于>500 U/kg的EPO治疗时仍未能将Hb水平增加至>110 g/L[10]。ESA低反应性与死亡风险和心血管事件增加相关。多种因素可以导致ESA低反应性，最常见的是铁缺乏，其次是合并炎症性疾病和感染，其治疗需要进行病因评估，给予针对性治疗[18-19]。

    　　8　治疗肾性贫血的新型药物

    　　ESA联合铁剂治疗是肾性贫血的主要治疗手段，但是仍然会有部分患者的Hb水平不能达标，而且，大剂量ESA的使用增加了患者发生心血管事件的风险，铁剂可能伴随胃肠道反应、过敏反应和加重感染，因此，寻找肾性贫血治疗的新靶点势在必行。

    　　直到1992年，低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）的发现填补了从缺氧到红细胞生成的理论的空白。EPO基因直接受到HIF的靶向调控，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia inducible factorprolyl hydroxylase 火力消痛丹在哪里买inhibitor，HIF-PHI）可通过稳定HIFα亚单位而促进内源性EPO的表达，从而达到纠正贫血的目的[20]。目前临床已经开发出多个HIFPHI，其中由FibroGen公司研发的罗沙司他已完成我国的Ⅲ期临床试验，无论是在非透析CKD患者中，还是透析依赖的CKD患者中，罗沙司他均可以升高Hb水平，并下调铁调素，改善铁的吸收和利用，口服方便，安全有效，不良反应少，并获准首先在中国上市[21-22]。研究中还发现罗沙司他有降低胆固醇的额外获益。不过，基于HIF-PHI的肾性贫血的治疗的Hb靶目标值在哪里，以及长期服用此药的副反应尚有待研究。

    　　肝细胞产生的铁调素在铁的代谢过程中发挥着重要作用。膜铁转运蛋白是细胞铁输出的惟一蛋白。炎症状态下，铁调素可以与膜铁转运蛋白结合，而使其内化和降解，从而减少了肠道铁的吸收和网状内皮细胞的铁的释放，影响红细胞的生成。针对铁调素-膜铁转运蛋白轴治疗的铁调素直接阻滞剂或者铁调素单克隆抗体正在研发过程中。

    　　9　小结

    　　肾性贫血是CKD的主要并发症，也是CKD患者管理的重要环节。基于肾性贫血的发病机制主要是EPO不足和（或）铁缺乏，肾性贫血的治疗经历了输血疗法、ESA联合铁剂治疗的2个阶段。伴随HIF及其相关通路的探索研究，HIF稳定剂的成功研发开启了肾性贫血治疗的新篇章。HIF-PHI可以综合调控内源性EPO生成，降低铁调素水平，促进铁的吸收、转运和利用，无明显不良反应，有望成为治疗肾性贫血的新型替代药物。

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